与此同时，崇祯下诏让孙传庭斩杀与李自成同为米脂人的贺人龙，理由是崇祯认为贺人龙跟李自成是老乡，因此作战不力。崇祯是个具有女性化思维的、想当然的皇帝，他的许多无端猜忌最终自毁长城，也葬送了大明。贺人龙在剿灭李自成的作战中屡战屡胜，杀人如麻，人称贺疯子，此时却被崇祯处斩。贺人龙的死讯传到李自成的部队后，农民军纷纷说：贺疯子死，取关中如拾芥矣！
    就在崇祯令孙传庭在河南与李自成鏖战时，陕西总督汪乔年在襄城战死，崇祯调孙传庭去陕西代行其职，救援开封的任务不再由孙传庭来做。
    救开封的各路援军集中在开封西南四十五里的朱仙镇，李自成为不让援军与开封守敌合为一股，于是他在开封和朱仙镇设置两个包围圈，分割敌军，又在南方交通线上挖长百里宽一丈六尺的壕沟。这样一来他既切断敌军粮道，又切断敌军退路。李自成的布置使明军很危险了，但就是这样，明军内部还貌合神离，号令不一。李自成抓住时机兵分两路，一路突袭朱仙镇南部的虎大威部，打草惊蛇，另一路牵制最强的左良玉部。在击溃虎大威部后李自成两路合兵，左良玉更难以脱身，李自成对左良玉发起了冲锋。左良玉人马损失过半，拼命向西南突围，李自成故意放开一条路，让明军溃逃。左良玉退了几十里后来到了壕沟边上，马过不去，士兵只得弃马过壕沟，仓皇逃命。李自成伏兵此时出击，把明军打得人仰马翻，尸体填满了壕沟，二十五万明军全军覆没。
    此时开封城内断粮，有明军半夜缒下城去摸营，有的人一出去就投了起义军，不再回来；有的去附近的村中将百姓杀死，把头提回来，先向高名珩报功领赏，然后重价卖给别人吃。因恐被人们认出面孔，故意在被杀者的脸上和头上乱砍几刀，诡称是格斗被杀。然而后来到底露了马脚，不仅有人认出来是郊外的亲戚和相识，不敢声张，还有人看见有的死人头不长胡子，耳垂上带有窟窿眼，显然是用妇女的头混充贼人首级。不久高名珩已经明白实情，禁止兵丁们半夜再缒城摸营。
    夏季开封城连降暴雨，街上满地泥泞，坑洼的地方都积满了臭水。街上很少行人，冷冷清清，凄凄惨惨，简直不似人间。原来一些荒凉的地方堆满白骨，黄昏以后有磷火在空气里飘荡，现在白骨也被水淹没了。过去开封房子很多，如今人死房空，空房又被拆毁当作柴烧，空旷的地方也更多了。偌大一座开封城，连一声狗叫也听不见。猫也被吃光了。甚至飞鸟都已经绝迹了。每一次飞鸟来到，总是被人们设法捕获，或用弹弓打死；又因为城中没有粮食，连青草和虫子都被人吃光了，所以久而久之，鸟再也不飞来了。
    据白愚《汴围湿襟录》记载，城内因粮绝，有人剥下树皮吃，有人剜草根吃，甚至有人捞粪便中的蛆吃。;莫非当时人就知道蛆体内含蛋白质？开封城内有人为生存结伙杀人，靠吃人肉延续生命，有人家境稍好就杀自己的仆人吃，更惨无人道的是父母杀自己的子女吃。一个叫黄澍的人的妻子在分娩后吃包子时看到一小截人的手指头，当场就被吓死，这个女人还没被深埋就被别人吃了。由于李自成下令攻得开封城，不留一个人，就是笤帚头，也得剁三刀，城内无人投降，在严重断粮的情况下坚决抵抗。
    九月，开封巡抚高名珩密令决黄河水灌李自成，可是这个消息被李自成潜伏在开封城内的内应得知了。李自成于是把军营移到高处。当时下大雨，瓢泼般雨水从宛如无底黑洞的天空倾泻下来，汇入奔腾咆哮的黄河，盖过了千军万马的呼声。突然，随着两声震天动地的闷雷，决口了，汹涌的黄水狂暴地奔流而出，直奔开封，水没淹李自成，反而倒灌开封城。黄河之水天上来，水声如雷，哭号声如潮。城内仅钟楼、鼓楼和王府露出水面，形似孤岛。水声中夹杂着撕心裂肺的哭号声。开封居民在浩劫后由百万人减至两万人。洪水退后，城内到处是人的尸体，鼓起的死尸泡在发绿的污水里，在太阳暴晒下发出阵阵恶臭，红头苍蝇在尸堆里嗡嗡飞舞，乌鸦从这具尸体跳到那具尸体上，专门啄死人的眼珠，野狼也跑进大街叼吃骨肉。
    《汴围湿襟录》记载了开封被淹后的惨景：老稚男妇，形如傀儡。奄奄气息，病骨伶仃，苛倒卧道旁荒草中，或投宿古庙破寺内，药饵无从，汤水难得。时值初冬，又死十三。昔日富贵殷实之家，顿成他乡流离之鬼。坏土何厝，钱纸谁焚？闻金人破汴，宋室南渡，未有如此惨也！
    高名珩最终弃城而逃，李自成也不想要开封这个烂摊子，于是率军撤退。至此明朝在河南再无重镇可守。明朝汜水知县周腾蛟说：汴城（开封）不守无河南，河南不守无中原，中原不保，河北之咽喉断，而天下大势甚可忧危也。他说得没错，仅仅两年之后，大明王朝就灭亡了。
    拿下开封后，李自成集团对于下一步战略产生分歧，牛金星主张先取河北，直捣京师。礼政府侍郎（李自成将六部设为六政府）杨永裕主张：先取金陵，截断南北漕运，后乘机北伐。兵政府从事顾君恩提出：金陵在长江下游，从此北伐战线太长，难以胜利，而直捣京师，万一不胜，退无所归。不如先取关中，关中为闯王桑梓之地，且秦都百二河山，以此建国立业，然后资其兵力，再攻取山西，进军京师，进可攻，退可守，方为万全之策。李自成权衡利弊，最终采纳了顾君恩的建议，从河北直接北伐，风险太大，左翼山西陕西，右翼山东都有明军。打下金陵后北伐很可能就是日后太平天国的翻版了，顾君恩的建议最为稳妥，从陕西出发，两翼无敌，最终李自成靠此战略打下北京。
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